І. Характерні показники перевірки: визначають «основний фізичний стан» препарату
1. Значення омилення, йодне число та кислотне число
(1) Значення омилення відображає середню молекулярну масу жирних кислот у фосфоліпідах. Чим більша молекулярна маса жирних кислот або чим більше в них незомовних речовин, тим нижче значення омилення, що ускладнює ін’єкції та всмоктування; навпаки, чим менша молекулярна маса жирних кислот або коротші ланцюги жирних кислот, тим вище значення омилення, легше взаємодія з водним середовищем, швидке зниження поверхневого натягу на межі масло–вода, формування емульсійної системи; тому фосфоліпіди з високим значенням омилення зазвичай мають сильнішу емульгуючу здатність.
(2) Йодне число використовується для вимірювання вмісту ненасичених жирних кислот у фосфоліпідах. Чим вище йодне число, тим більше ненасичених зв’язків, тим легше фосфоліпіди окислюються. Окислення не лише знижує рухливість мембрани ліпосом, а й може призвести до витікання лікарських засобів, згортання препарату та навіть його розриву.
(3) Кислотне число відображає вміст вільних жирних кислот у фосфоліпідах і є важливим показником ступеня їх гідролізу. Підвищення кислотного числа свідчить про гідроліз фосфоліпідів, що порушує цілісність двошарової ліпідної мембрани, призводить до передчасного вивільнення лікарських засобів, впливає на ефективність інкапсуляції та пролонгованого дії.
Таблиця 1. Методи та граничні значення визначення значення омилення, йодного числа та кислотного числа фосфоліпідів як лікарських допоміжних речовин
Показник | Метод визначення | Стандартні граничні значення | Джерело |
Значення омилення | Метод нейтралізації кислоти та лугу | Яєчний фосфоліпід — 185–212 | ChP2025 |
Йодне число | Непрямий метод йодометрії | Яєчний фосфоліпід — 60–73; соєвий фосфоліпід — не менше 75 | ChP2025 |
Кислотне число | Метод титрування | Яєчний фосфоліпід — не більше 20.0; соєвий фосфоліпід — не більше 30 | ChP2025 |
Метод титрування | Яєчний фосфоліпід (для ін’єкцій) — максимум 36; соєвий фосфоліпід — максимум 20 | USP47-NF42 | |
Метод титрування | Яєчний фосфоліпід (для ін’єкцій) — максимум 20.0 | EP11.0 | |
Метод титрування | Соєвий фосфоліпід — не більше 40; очищений фосфоліпід — не більше 25 | JP18 |
2. Показники перекисного окиснення та метоксибензіламінового числа
Ці два показники разом оцінюють ступінь окиснення фосфоліпідів. Перекисне число відображає первинні продукти окиснення (наприклад, перекиси), а метоксибензіламінове число вказує на вторинні продукти окиснення (наприклад, альдегіди, кетони). Якщо фосфоліпіди окислюються, це не лише прискорює їхній гідроліз, а й порушує структуру препарату, створюючи проблеми безпеки. Тому строгий контроль цих двох показників є ключем до забезпечення довгострокової стабільності ліпосомальних препаратів.
Таблиця 2. Методи та граничні значення визначення перекисного окиснення та метоксибензіламінового числа фосфоліпідів як лікарських допоміжних речовин
Показник | Метод визначення | Стандартні граничні значення | Джерело |
Перекисне число | Метод титрування сульфітно-натрієвою розчином | Яєчний фосфоліпід — не більше 3.0; соєвий фосфоліпід — не більше 3.0 | ChP2025 |
Фосфоліпід не більше 10; фосфоліпід для ін’єкцій — не більше 3; яєчний фосфоліпід — не більше 3 | USP47-NF42 | ||
Яєчний фосфоліпід (для ін’єкцій) — максимум 3 | EP11.0 | ||
Соєвий фосфоліпід — не більше 10 | JP18 |
II. Показники визначення вмісту компонентів: точний контроль «функціональних характеристик» препарату
1. Склад жирних кислот
Різні джерела фосфоліпідів (наприклад, соя проти яєчного фосфоліпіду) мають значно відрізняються складами жирних кислот. Ненасичені жирні кислоти (наприклад, олеїнова, лінолева) підвищують рухливість ліпідної мембрани, тоді як насичені жирні кислоти (наприклад, пальмітинова, стеаринова) роблять мембрану більш жорсткою та стабільною. Регулюючи склад жирних кислот, можна «налаштувати» поведінку ліпосом щодо вивільнення та розподілу в організмі.
2. Фосфоліпід холіну (PC) та фосфоліпід етаноламіну (PE)
PC та PE — два основних компоненти фосфоліпідів. При високому вмісті PC ліпідна мембрана щільніше укладається, висока інкапсуляція лікарських засобів, повільне вивільнення; при високому вмісті PE мембрана легше деформується, лікарські засоби вивільняються швидше. У жирових емульсіях поєднання PC та PE часто формує більш стабільні емульсійні краплі, продовжуючи дію лікарських засобів.
3. Гемолітичні фосфоліпіди (LPC та LPE)
LPC та LPE — побічні продукти гідролізу фосфоліпідів під час зберігання або обробки. Вони мають високу поверхневу активність, руйнують мембрану ліпосом або емульсій, призводять до згортання препарату, збільшення розміру часточок, серйозно погіршуючи стабільність. Усі національні фармацевтичні кодекси встановлюють жорсткі граничні значення для їх вмісту, щоб забезпечити контролювану якість препаратів.
Рис. 1. Склад жирних кислот глицерофосфоліпідів
III. Від «показників» до «ефективності»: якість — життя препарату
Якість фосфоліпідів як допоміжних речовин не лише впливає на фізичну стабільність препаратів, а й безпосередньо визначає поведінку вивільнення лікарських засобів, їх розподіл у організмі та остаточну ефективність.
У LNP (ліпосомальних наночасточках) такі характеристики фосфоліпідів, як довжина ланцюга, ступінь насиченості, заряд, впливають на взаємодію з клітинами та ефективність доставки;
У жирових емульсіях для ін’єкцій ступінь окиснення та гідролізу фосфоліпідів безпосередньо впливає на безпеку препарату та термін придатності.
Заключення
Хоча фосфоліпіди як лікарські допоміжні речовини займають невелику частку рецепту, вони є «таємничими героями», що визначають успіх чи невдачу препарату. Від значення омилення та кислотного числа до вмісту PC/PE та граничних значень гемолітичних фосфоліпідів — кожен показник якості є суворим контролем їх функціональності та безпеки. З постійним покращенням та удосконаленням стандартів Китайського фармацевтичного кодексу, є всі підстави вважати, що у майбутньому з’явиться все більше високоякісних, функціональних фосфоліпідів, які будуть служити розробці інноваційних лікарських засобів, надаючи пацієнтам більш безпечні та ефективні варіанти лікування.
Додаткове читання
Гуанчжоуська компанія Baiyunshan Hanfang Modern Pharmaceutical Co., Ltd. — національне високотехнологічне підприємство групи Guangyao, що спеціалізується на дослідженні та виробництві висококласних лікарських ліпідних допоміжних речовин. Наразі компанія має вже затверджені зрілі продукти, такі як яєчний фосфоліпід та холестерин для ін’єкцій, активно розширює лінію допоміжних ліпідних продуктів: DPPC, DSPC уже перейшли до стадії застосування, одночасно розробляються DOPC, DMPC, яєчний фосфоліпід глицерину (EPG) та інші фосфоліпіди на різних стадіях розробки. Дотримуючись строгих міжнародних та національних стандартів, спираючись на передові виробничі процеси та систему контролю якості, Baiyunshan Hanfang прагне забезпечити повний ланцюг підтримки від зрілих допоміжних речовин до інноваційних кандидатів для розробки жирових емульсій, LNP та ліпосомальних препаратів, сприяючи технологічним проривам та розвитку біомедичної галузі!
Таблиця 3. Інформація про деякі фосфоліпідні лікарські допоміжні речовини компанії Baiyunshan Hanfang (частково)
Література
Лі Яо-Вей, Лю Вень-Ці, Ян Лінь та ін. Роз’яснення ключових показників якості фосфоліпідів як лікарських допоміжних речовин та аналіз їх впливу на лікарські препарати [J]. Китайський фармацевтичний стандарт, 2025, 26(05):473–481.
